Al inicio del relato nos encontramos al protagonista ejerciendo el cargo de Alcalde Mayor de Talavera de la Reina, lo que le ha reportado cierto prestigio entre sus vecinos. Un día recibe la visita de varios frailes dominicos que reclaman sus servicios como pesquisidor en nombre del rey Fernando el Católico. El motivo: el incendio de una aldea en la lejana isla de La Española que terminó con la vida de todos sus habitantes, incluyendo un fraile dominico que se encontraba allí en misión evangelizadora. Rojas se verá obligado a viajar allí, dejando solos a su esposa y sus hijos para acatar el mandato real.
Una vez en la isla, el protagonista tendrá ocasión de reencontrarse con su viejo amigo fray Antonio de Zamora, al que conoció en Salamanca años atrás y cuya ayuda fue de vital importancia en la resolución de sus primeros casos. El dominico le pondrá al día de los hechos y le hará una sorprendente revelación: su orden pretende convencer al rey para abolir las encomiendas, sistema por el que muchos nativos mueren cada año a raiz de la sobreexplotación a la que se ven sometidos. Sin embargo, la abolición de las encomiendas supondría un grave perjuicio para muchos de los españoles residentes en la isla, así como para la propia Corona, que recauda una parte de los beneficios del trabajo de los nativos. Por ese motivo Rojas tendrá que contemplar la cuestión como móvil del crimen.
En El manuscrito de aire Luis García Jambrina traslada a su personaje más popular a un ambiente completamente diferente a lo visto hasta el momento. Si las entregas anteriores eran una combinación de novela histórica y thriller, la que nos ocupa incorpora elementos de novela de aventuras y libro de viajes con excelentes resultados.